Milito jest znany głównie z występów w Interze Mediolan. Najlepszy w jego karierze był 2010 rok. Z Interem Mediolan wygrał Serie A oraz Ligę Mistrzów; w finale tych rozgrywek strzelił dwa gole Bayernowi Monachium (2-0) i został wybrany najlepszym piłkarzem tych rozgrywek oraz Serie A.
Nazywany jest "Księciem" ze względu na podobieństwo do legendarnego urugwajskiego napastnika Enzo Francescolego. W trakcie swojej kariery grał w Racingu Club, Genoi, Realu Zaragozie oraz Interze. W reprezentacji zagrał 25 razy i strzelił 4 gole. W prawie 600 meczach strzelił aż 254 gole. Do Racingu powrócił w 2014 roku gdy klub walczył przed utrzymaniem, a już pół roku później świętował pierwszy tytuł mistrzowski od 13 lat.
