Jose Antonio Reyes był wychowankiem Sevilli, do której trafił w wieku dziewięciu lat i to w niej rozpoczął zawodową karierę. W 2004 roku Reyes został kupiony przez Arsenal. Arsene Wenger zapłacił za hiszpańskiego zawodnika 10,5 mln funtów. W następnych latach Reyes grał kolejno w Realu Madryt (wypożyczenie), Atletico, Benfice (wypożyczenie), by w 2012 roku roku wrócić do Sevilli.
Od 2016 roku Reyes grał w Espanyolu, a następnie w Cordobie, chińskim Xinjiang Tianshan Leopard F.C. oraz ostatnio w hiszpańskiej Extremadurze. W sobotę, za pośrednictwem Twittera, Sevilla poinformowała, że Jose Antonio Reyes zginął w wypadku samochodowym. Według radia COPE jego samochód wypadł z trasy i spłonął. Do wypadku doszło ok. 11:40 na drodze z Sevilli do Utrery. 1 września zawodnik skończyłby 36 lat.
Reyes wygrał wiele tytułów w najsilniejszych ligach Europy oraz w europejskich pucharach. Wraz z Sevillą trzykrotnie zdobył Ligę Europy, z Arsenalem wygrał Premier League, będąc członkiem niepokonanej w lidze drużyny Wengera w sezonie 2003/04. Z "kanonierami" zagrał też w finale Ligi Mistrzów i zdobył Puchar Anglii.
Z Realem Madryt Reyes sięgnął po mistrzostwo Hiszpanii, z Atletico dwukrotnie po Ligę Europy. W reprezentacji Hiszpanii rozegrał 21 meczów, strzelił cztery gole. Reyes pojechał z kadrą na mistrzostwa świata w Niemczech w 2006 roku.